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Dr Chloé LUCET et Dr Oussama KEBIR, Service d'addictologie du Dr LAQUEILLE - CH Sainte-Anne, chargés de cours - Dr Xavier LAQUEILLE, Chef du service d'addictologie du CH Sainte-Anne, Responsable d'enseignement Université Paris Descartes
Le 19.06.2019
À 10:00
Les propriétés anti-maniaques du lithium ont été mises en évidence en 1949 par l’australien John CADE. Cependant, l’absence de toute surveillance plasmatique empêcha son utilisation au vu de la léthalité des doses utilisées à l’époque. C’est grâce aux travaux du danois, Morgens SCHOU, dans les années 60 que ce traitement a été pleinement réhabilité plus tard. La lithémie plasmatique apporta une information précieuse sur l’efficacité et la sécurité d’emploi. La faible marge entre effets thérapeutiques et toxicité du lithium impose le contrôle de la lithémie plasmatique, qui reste à ce jour le principal paramètre de surveillance d’un traitement par lithium.
Le Lithium constitue le traitement de référence dans le traitement des troubles bipolaires. L’efficacité du lithium a été fortement documentée et apparaît évidente chez les patients souffrant de trouble bipolaire de type 1 (épisodes maniaques et épisodes dépressifs)2. Ses indications comportent le traitement de la manie aiguë et la prévention des récurrences bipolaires. Outre son effet thymorégulateur, il possède un effet anti-suicide, anti-impulsif et anti-agressif3.
Les mécanismes biologiques de l’efficacité du lithium ne sont pas bien connus. Ils feraient intervenir les phénomènes d’excitation et de survie neuronale ainsi que l’expression de gènes impliqués dans la neuroplasticité et la chronobiologie.
La toxicité du lithium apparait à des lithémies supérieures à 1.2 mmol/l. La sévérité de l’intoxication dépend de la valeur de la lithémie et de la durée d’exposition à des lithémies très élevées4.
L'atteinte neurologique est au premier plan et se manifeste par ordre croissant de gravité par les signes suivants :
Au niveau rénal, la toxicité aiguë du lithium peut également se manifester par une polyurie (perte du pouvoir de concentration des urines) et par une insuffisance rénale aiguë (nécrose tubulaire aiguë).
Les signes digestifs sous forme de nausées, vomissements, douleurs abdominales et diarrhées sont précoces.
L'atteinte cardiaque se manifeste par des anomalies ECG sous forme de sous-décalages du segment ST, inversions de l'onde T et plus rarement par des troubles de la conduction.
Ce tableau est une urgence médicale et motive la demande d’une lithémie plasmatique au moindre signe d’appel digestif ou neurologique.
L’intoxication au lithium, rarement fatale (1 % de décès) nécessite une réanimation intensive et peut entrainer des séquelles neurologiques (atteinte cérébelleuse), troubles cognitifs et atteinte rénale.
Les surdosages chroniques, ou aigus sur traitement chronique, sont les plus graves et souvent prolongés (imprégnation tissulaire). La sévérité peut être légère, moyenne ou sévère en fonction de la lithémie pratiquée 12 heures après la dernière prise (voir le tableau ci-dessous). Les signes cliniques de surdosage peuvent être présents avec une lithémie sérique peu élevée, d'où l'intérêt du dosage du lithium intra-érythrocytaire avec un rapport lithémie érythrocytaire / sérique à 0.40, meilleur reflet de la gravité de l'intoxication.
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Au niveau rénal, il existe une compétition entre lithium et sodium lors de la réabsorption au niveau du tubule proximal qui explique que de grandes variations dans l’élimination du sodium perturbent la lithémie. Lors d’un régime désodé ou lors d’une perte accrue de Na+ (diurétiques, déshydratation, vomissements, diarrhée), une augmentation de la réabsorption du lithium est observée, entraînant une augmentation de la lithémie qui peut être à l’origine d’une intoxication aiguë qui peut être grave et létale.
Sous un traitement par lithium au long cours, une méta-analyse5 retrouve que le débit de la filtration glomérulaire se réduit (de 6.22 mL/min en moyenne) et la capacité à concentrer les urines baisse significativement de 15 %. Le risque de survenue d’une insuffisance rénale terminale est faiblement augmenté (0.5 % des patients nécessitant une dialyse ou une transplantation rénale). La prévalence de l’hypothyroïdie est augmentée par 6 avec une élévation moyenne de la TSH de 4U/mL. La calcémie est augmentée (de 0.09 mmol/L en moyenne) ainsi que le taux de la parathormone (de 7.32 pg/mL en moyenne). Enfin, le risque d’une prise pondérale est augmenté par 2.
Poids ; troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhées) ; sédation ; goitre thyroïdien ; hypothyroïdie ; sensation de soif ; polyurie ; manifestations cutanées.
Numération sanguine ; ionogramme sanguin ; calcémie, glycémie ; créatinine, urée plasmatique, protéinurie, bilan thyroïdien et parathormone.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens, carbamazépine, diurétiques, inhibiteurs de l’enzyme de conversion, antagonistes de l’angiotensine II et antipsychotiques (majoration de la neurotoxicité).
La prescription de sels de lithium (Téralithe 250®, Téralithe LP 400®, Neurolithium®) nécessite un bilan pré-thérapeutique comprenant :
Chez la femme en âge de procréer, on doit s’assurer qu'elle n’est pas enceinte et instaurer une contraception efficace avant la mise sous traitement lorsqu’aucun moyen n’était utilisé.
La surveillance d’un traitement par lithium au long cours concerne à la fois la toxicité et l’efficacité. La dose journalière doit être ajustée individuellement en fonction des concentrations sériques obtenues et de l’évolution clinique. La lithémie sérique est très importante à déterminer sur des prélèvements 12h (+ ou – une demi-heure) exactement après la dernière prise. Il existe une relation dose-effet avec le lithium :
La dose doit être choisie pour atteindre une lithémie de l’ordre de 0.6 à 0.8 mmol/l pour la forme standard et de 0.8 à 1.2 mmol/l pour la forme retard (LP).
La dose d’entretien doit être choisie pour atteindre une lithémie sérique de l’ordre de 0.5 à 0.8 mmol/l.
Le dosage doit être adapté individuellement. Certaines études cliniques ont montré que la lithémie efficace dans le traitement des dépressions résistantes se situe dans une fourchette de 0.5 à 0.8mmol/l.
La toxicité chronique du lithium se manifeste entre 1.2 et 2.0 mmol/l et des concentrations supérieures à 2.5 mmol/l peuvent être fatales.
Pour une même lithémie sérique, le taux de lithium dans les neurones peut varier selon les individus. Cette variation de distribution peut expliquer l’apparition d’effets secondaires malgré une lithémie faible. La lithémie intra-érythrocytaire (ou intra-globulaire) représente un témoin indirect de la lithémie intra-neuronale. Son dosage et le calcul du rapport lithémie érythrocytaire / sérique (entre 0.3 et 0.4) permettent d’évaluer cette variabilité de distribution et d’optimiser la dose journalière.
Les principaux effets indésirables possibles ainsi que les recommandations pour les gérer sont résumés dans le tableau ci-après :
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L’efficacité thymorégulatrice du lithium s’évalue sur une période de 1 à 2 ans. Il s’agit de vérifier si le lithium a permis une diminution de la fréquence et de l’intensité des épisodes thymiques. Le traitement par lithium doit être poursuivi, même s’il y a une rechute, sur une période de 12 à 24 mois afin de se donner suffisamment de recul pour l’évaluation de son efficacité. A l’issue de cette période, une évaluation soigneuse de la réponse, même partielle doit être faite : la persistance de fluctuations thymiques, surtout les premiers mois est fréquente et ne doit pas conduire systématiquement à l’arrêt du traitement. Une réponse partielle fera discuter l’adjonction d’un deuxième régulateur d’humeur ou un changement de molécule6.
Les patients doivent recevoir une information complète sur l’efficacité du traitement, ses effets secondaires, les interactions médicamenteuses, la nécessité d’un apport sodé stable et le risque d’arrêt intempestif (avec risque de rebond d’une éventuelle symptomatologie maniaque), les signes d’une intoxication aiguë et la conduite à tenir dans cette situation. Il est fortement recommandé que le suivi des posologies et des lithémies de contrôle soit consigné dans un carnet spécifique de suivi remis au patient.
Le lithium est un traitement efficace et occupe une place importante dans l’arsenal thérapeutique en psychiatrie. Sa toxicité est bien connue et facilement identifiable cliniquement et biologiquement. La qualité de l’information du malade concernant le traitement par lithium est la meilleure garantie de l’innocuité de celui-ci. Le médecin doit donc prendre le temps d’expliquer en détail le traitement, d’énoncer les principales règles et même de vérifier leur bonne compréhension.
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1 - LÔO H., OLIE J.P., GAY C., Le déprimé et son lithium, Masson, 1989.
2 - BOWDEN C.L., "Acute and maintenance treatment with mood stabilizers", International Journal of Neuropsychopharmacology - 2003 Sep;6(3):269-75.
3 - BALDESSARINI R.J., TONDO L., DAVIS P., POMPILI M., GOODWIN F.K., HENNEN J., "Decreased risk of suicides and attempts during long-term lithium treatment: a meta-analytic review", Bipolar Disord - 2006 Oct;8(5 Pt 2):625-39.
4 - BAIRD-GUNNING J., LEA-HENRY T., HOEGBERG L.C.G., GOSSELIN S., ROBERTS D.M., "Lithium Poisoning", Journal of Intensive Care Medicine - 2017 May;32(4):249-263.
5 - McKNIGHT R.F., ADIDA M., BUDGE K., STOCKTON S., GOODWIN G.M., GEDDES J.R., "Lithium toxicity profile : a systematic and review and meta-analysis", Lancet - 2012 Feb 25;379(9817):721-8.
6 - GOURION D., Thymorégulateurs dans le "Manuel de psychiatrie" de GUELFI J.D. et ROUILLON F., Elsevier Masson, 2017 (3ème Edition).
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